跨國(guó)藥企“專(zhuān)利懸崖”探究
2022-04-26 / 國(guó)壽股權(quán)投資
專(zhuān)利是國(guó)際經(jīng)濟(jì)和貿(mào)易沖突的焦點(diǎn)，是跨國(guó)企業(yè)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的重要資本。近年來(lái)，因?qū)＠麢?quán)保護(hù)期屆滿而導(dǎo)致銷(xiāo)量與利潤(rùn)急劇下降的現(xiàn)象日益突出，全球制藥業(yè)面臨重大挑戰(zhàn)，這種被喻為“專(zhuān)利懸崖”(Patent Cliff)的現(xiàn)象引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注。我國(guó)制藥業(yè)正從仿制藥、仿創(chuàng)藥階段，逐步進(jìn)入創(chuàng)新藥的高速發(fā)展階段，開(kāi)始走向全球競(jìng)爭(zhēng)。如何抓住機(jī)遇搶占仿創(chuàng)藥市場(chǎng)，如何提前預(yù)防和應(yīng)對(duì)“專(zhuān)利懸崖”，是制藥行業(yè)需要認(rèn)真思考、謀劃的重點(diǎn)問(wèn)題。
一、什么是“專(zhuān)利懸崖”
“專(zhuān)利懸崖”是制藥行業(yè)的一種獨(dú)特現(xiàn)象。由于藥物研發(fā)往往具有資金投入多、研發(fā)周期長(zhǎng)、授權(quán)批準(zhǔn)規(guī)程和市場(chǎng)準(zhǔn)入限制嚴(yán)格等特點(diǎn)，這使得藥企更依賴(lài)專(zhuān)利壟斷創(chuàng)造利潤(rùn)?！皩?zhuān)利懸崖”指得是重磅藥物專(zhuān)利保護(hù)期屆滿后，仿制藥以更低價(jià)格進(jìn)入并占領(lǐng)市場(chǎng)，導(dǎo)致專(zhuān)利藥物銷(xiāo)量驟降的現(xiàn)象。數(shù)據(jù)表明，全球前十大藥企排名每十年、二十年就會(huì)發(fā)生劇烈更迭，大多藥企都受到“專(zhuān)利懸崖”的顯著影響，即重磅藥物專(zhuān)利到期后，在研管線或并購(gòu)組合未能推出下一代重磅創(chuàng)新藥物。新上榜者大多靠著極具突破性的新一代制藥技術(shù)平臺(tái)，從一到兩個(gè)重磅藥物開(kāi)始，不斷向生物制藥或器械龍頭發(fā)展。
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二、藥企巨頭全力應(yīng)對(duì)“專(zhuān)利懸崖”
數(shù)據(jù)顯示，2030年前全球?qū)⒂蠬umira（修美樂(lè)）、Revlimid（瑞復(fù)美）等多個(gè)重磅藥物專(zhuān)利面臨到期，盡管各家跨國(guó)藥企在經(jīng)營(yíng)戰(zhàn)略、在研管線布局、整體實(shí)力等方面不盡相同，但均在全力應(yīng)對(duì)新一輪“專(zhuān)利懸崖”挑戰(zhàn)。
（一）強(qiáng)生
作為目前全球市值最高的藥企 ，強(qiáng)生近年多款重磅藥專(zhuān)利到期，公司銷(xiāo)售額面臨巨大壓力。2030年前，強(qiáng)生預(yù)計(jì)將有23款藥品專(zhuān)利陸續(xù)到期。特別是，強(qiáng)生銀屑病重磅藥Stelara（喜達(dá)諾）專(zhuān)利即將于2024年前陸續(xù)到期，2021年這款藥的全球銷(xiāo)售額高達(dá)91.34億美元。預(yù)測(cè)分析，Stelara的銷(xiāo)售額將逐步下跌，到2025年，其年銷(xiāo)售額與2021年相比將有25%的下滑。目前，已有多家公司的仿制藥進(jìn)入三期臨床階段，其中就包括英國(guó)Hikma制藥與中國(guó)百奧泰生物制藥合作的BAT2206。
強(qiáng)生已采用多種手段來(lái)應(yīng)對(duì)本次挑戰(zhàn)，但后續(xù)管線相對(duì)薄弱。當(dāng)前，強(qiáng)生銷(xiāo)量最好的兩款腫瘤新藥Darzalex（兆科）、Imbruvica（依魯替尼）2021年全球銷(xiāo)售額分別為60.23億美元、43.69億美元，未來(lái)預(yù)計(jì)將保持5%-10%的年增長(zhǎng)率，彌補(bǔ)空間有限。此外，公司后續(xù)管線也缺少爆款新藥，預(yù)測(cè)顯示到2030年，強(qiáng)生10年內(nèi)新上市藥年銷(xiāo)售額僅60億美元，如無(wú)重磅藥品上市，將無(wú)法填補(bǔ)此次“專(zhuān)利懸崖”帶來(lái)的空缺。
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（二）輝瑞
2030年前，輝瑞 將有33款藥物失去專(zhuān)利保護(hù)，包括與BMS合作的抗凝重磅藥Eliquis（艾樂(lè)妥）、乳腺癌藥物Ibrance（哌柏西利）、肺炎疫苗Prevnar 13、心肌病藥物Vyndamax（維萬(wàn)心）以及與安斯泰來(lái)合作前列腺癌藥物Xtandi（安可坦）等多款重磅藥。這些藥品與新冠疫情復(fù)必泰疫苗（Comirnaty）共同占據(jù)了2021年公司銷(xiāo)售總額的74% ，隨著疫情結(jié)束、各重磅專(zhuān)利陸續(xù)到期，輝瑞銷(xiāo)售額或?qū)⒚媾R斷崖式下跌。
目前來(lái)看，除新冠藥品外，輝瑞現(xiàn)有管線暫無(wú)法支撐公司度過(guò)新一輪“專(zhuān)利懸崖”。公司與禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的止痛藥Tanezumab在美國(guó)、歐盟上市遭拒，已終止臨床開(kāi)發(fā)；即將上市的特應(yīng)性皮炎新藥Cibinqo以及血友病藥物PF-06838435等多款處在三期臨床的新藥預(yù)期年銷(xiāo)售額都不及十億美元。預(yù)計(jì)到2029年，除新冠藥品外公司新藥預(yù)計(jì)年銷(xiāo)售額不足44億美元 。
但值得一提的是，輝瑞從新冠產(chǎn)品上獲得了巨額收入，復(fù)必泰疫苗2021年銷(xiāo)售額高達(dá)367億美元、特效藥Paxlovid預(yù)計(jì)2022年也將帶來(lái)235億美元收入 ，加上其與葛蘭素史克整合成立消費(fèi)者健康合資企業(yè)，兩家公司共計(jì)約可節(jié)省6.5億美元，可以給予公司更大并購(gòu)支持，有望幫助公司度過(guò)“專(zhuān)利懸崖”。目前，輝瑞已在并購(gòu)方面有所安排，2021年以約22.6億美元收購(gòu)Trillium公司，獲得兩款CD47靶點(diǎn)的處于早期臨床階段的腫瘤藥物；2022年以67億美元收購(gòu)Arena制藥，瞄準(zhǔn)用于多種炎癥疾病的S1P調(diào)節(jié)劑etrasimod。
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（三）禮來(lái)
禮來(lái)曾在2012年前后遭遇嚴(yán)重“專(zhuān)利懸崖”挑戰(zhàn)，當(dāng)時(shí)公司治療精神分裂癥治療藥品Zyprexa（再普樂(lè)）、抑郁癥藥物Cymbalta（欣百達(dá)）等多款重磅藥品到期，再加上阿爾茨海默癥新藥Semagacestat三期臨床失敗，公司遭受重創(chuàng)，不得不通過(guò)大幅裁員、并購(gòu)展開(kāi)自救，禮來(lái)亞洲基金即在此時(shí)成立。
未來(lái)十年，禮來(lái)將再次面臨核心藥物Trulicity（度拉魯肽）等多款核心產(chǎn)品專(zhuān)利到期，但禮來(lái)有望通過(guò)強(qiáng)勁的后續(xù)管線布局，平穩(wěn)度過(guò)新一輪“專(zhuān)利懸崖”。2022年，公司二型糖尿病重磅藥物Tirzepatide的FDA審核結(jié)果將于5月底揭曉，若上市成功，可為T(mén)rulicity專(zhuān)利到期提前做好補(bǔ)充，繼續(xù)鞏固公司在糖尿病市場(chǎng)的領(lǐng)先地位。同時(shí)，該藥對(duì)于肥胖癥的適應(yīng)癥試驗(yàn)也已進(jìn)入三期臨床階段。另外一款阿爾茨海默癥重磅藥Donanemab已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，并獲得FDA突破性療法認(rèn)定，有望于2022年底上市。目前，該藥在我國(guó)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲受理，后續(xù)市場(chǎng)前景十分廣闊。
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（四）阿斯利康
阿斯利康在2011至2017年經(jīng)歷了一輪專(zhuān)利懸崖，其間受降血脂藥Crestor（可定）、胃藥埃索美拉唑（Nexium）等重磅藥物核心專(zhuān)利到期的影響，阿斯利康的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)下降明顯。作為應(yīng)對(duì)，阿斯利康采取了戰(zhàn)略性出售、并購(gòu)等一系列措施，包括2013年以41億美元收購(gòu)BMS糖尿病部門(mén)，2016年將在研慢阻肺藥物AZD7986以1.5億美元轉(zhuǎn)讓給強(qiáng)生子公司，2017年以3.2億美元出售腫瘤藥物Zoladex的美加銷(xiāo)售權(quán)等。此外，阿斯利康還進(jìn)行了研發(fā)重組，將研發(fā)集中于英國(guó)劍橋、美國(guó)馬里蘭州-蓋瑟斯堡和瑞典摩恩達(dá)爾三個(gè)地區(qū)，并將總部從倫敦遷到劍橋，以利用其一流的學(xué)術(shù)和臨床生命科學(xué)研究環(huán)境。研發(fā)重組的內(nèi)容還包括將研究的主要方向由化學(xué)藥轉(zhuǎn)為生物藥，通過(guò)擴(kuò)大現(xiàn)有的增長(zhǎng)業(yè)務(wù)來(lái)重振公司，并通過(guò)收購(gòu)來(lái)獲得具有市場(chǎng)前景的新藥。
數(shù)據(jù)顯示，2024-2027年前后，阿斯利康卵巢癌藥物L(fēng)ynparza等藥品專(zhuān)利保護(hù)期將陸續(xù)結(jié)束，公司預(yù)計(jì)又將迎來(lái)一輪“專(zhuān)利懸崖”。近年來(lái)，阿斯利康陸續(xù)推出Enhertu（抗體偶聯(lián)藥）、Tagrisso（肺癌藥物）等重磅新藥，并積極開(kāi)發(fā)藥物不同適應(yīng)癥。同時(shí)，加速剝離傳統(tǒng)藥業(yè)務(wù)，將精力集中到腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上。2021年，腫瘤學(xué)藥物的銷(xiāo)售額已占到阿斯利康總銷(xiāo)售額的36%。2021年7月，阿斯利康完成對(duì)罕見(jiàn)病藥物公司Alexion收購(gòu)，擴(kuò)大罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)領(lǐng)域。
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（五）拜耳
2021年，拜耳最暢銷(xiāo)的兩款藥品口服抗凝藥Xaralto和眼科藥物Eylea分別實(shí)現(xiàn)47.35億歐元和29.18億歐元銷(xiāo)售收入，合計(jì)占制藥部門(mén)銷(xiāo)售收入41.70%、占拜耳總收入17.36%。2023-2026年前，Xaralto、Eylea核心專(zhuān)利將陸續(xù)到期，且當(dāng)前多款仿制藥已進(jìn)入研發(fā)后期，拜耳面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
拜耳新藥組合包括前列腺癌新藥物Nubeqa，心衰藥物Vericiguat和糖尿病腎病藥物Finerenone等。Nubeqa于2019年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2021年2月在中國(guó)獲批，2022年公布的三期臨床數(shù)據(jù)表示，與推薦標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案相比Nubeqa+多西他賽+ADT方案顯著延長(zhǎng)了總生存期、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)Informa預(yù)測(cè)，到2030年Nubeqa的銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)可達(dá)到10.5億美元。此外，Vericiguat及Finerenone也分別于2021年01月和7月獲FDA批準(zhǔn)。
此外，拜耳也積極通過(guò)并購(gòu)重組擴(kuò)展研發(fā)管線。2020年10月，拜耳宣布收購(gòu)專(zhuān)門(mén)從事基因療法研究、開(kāi)發(fā)和制造的公司AskBio，拓寬了細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品管線。2021年8月，拜耳收購(gòu)小分子藥物發(fā)現(xiàn)公司Vividio，獲得Vividion專(zhuān)有發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的全部權(quán)利，包括新型化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)篩選技術(shù)、整合數(shù)據(jù)門(mén)戶以及專(zhuān)有化學(xué)庫(kù)。
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三、“專(zhuān)利懸崖”預(yù)防及止損策略
（一）專(zhuān)利策略
專(zhuān)利策略是指企業(yè)通過(guò)在專(zhuān)利申請(qǐng)、維護(hù)、布局上進(jìn)行管理，圍繞核心產(chǎn)品構(gòu)建多點(diǎn)布局、縱深保護(hù)的專(zhuān)利城墻，利用先進(jìn)技術(shù)和專(zhuān)利制度提升企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。一般來(lái)說(shuō)，大多采取“基礎(chǔ)專(zhuān)利”＋“后續(xù)專(zhuān)利”的方式。后續(xù)專(zhuān)利開(kāi)發(fā)主要有橫向延伸和縱向開(kāi)發(fā)兩種策略。橫向延伸策略是對(duì)藥品基礎(chǔ)專(zhuān)利的衍生產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、新用途等外圍技術(shù)申請(qǐng)專(zhuān)利，形成以基礎(chǔ)專(zhuān)利為核心的專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò)?？v向開(kāi)發(fā)策略是對(duì)基礎(chǔ)專(zhuān)利的再創(chuàng)新，對(duì)基礎(chǔ)專(zhuān)利的所有技術(shù)特征或者部分技術(shù)特征進(jìn)行不同程度的改進(jìn)研發(fā)而獲得的專(zhuān)利。后續(xù)專(zhuān)利與基礎(chǔ)專(zhuān)利的給合，具有更強(qiáng)的防御能力，能實(shí)質(zhì)上延長(zhǎng)技術(shù)保護(hù)期。
（二）管理戰(zhàn)略
除專(zhuān)利策略外，市場(chǎng)戰(zhàn)略在應(yīng)對(duì)“專(zhuān)利懸崖”中也起著決定性作用，主要包括豐富產(chǎn)品及服務(wù)、合作與并購(gòu)、營(yíng)銷(xiāo)轉(zhuǎn)型、成本控制等。目前各大藥企正積極將產(chǎn)品向特殊領(lǐng)域擴(kuò)寬，包括個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)、孤兒藥品、特殊藥品和生物藥品開(kāi)發(fā)。但新藥研發(fā)是典型的資本和技術(shù)密集型科研工程，從融資、研發(fā)、臨床試驗(yàn)，到獲批上市和成功商業(yè)化，是一個(gè)耗資、耗時(shí)和高風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)不僅僅是臨床優(yōu)勢(shì)的競(jìng)爭(zhēng)，更重要的是商業(yè)化能力的競(jìng)爭(zhēng)，合作與并購(gòu)已成為跨國(guó)藥企應(yīng)對(duì)“專(zhuān)利懸崖”的重要策略。數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)FDA新批準(zhǔn)藥物中超60%是由小型生物技術(shù)研發(fā)公司或大學(xué)試驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的，即通過(guò)技術(shù)研發(fā)合作。大型制藥公司更多作為資金方，與大學(xué)合作或收購(gòu)生物技術(shù)公司。
值得注意的是，不同市場(chǎng)對(duì)于藥品“專(zhuān)利懸崖”反應(yīng)有很大差異，藥企營(yíng)銷(xiāo)策略的選擇也尤為重要。如，在藥品集采實(shí)施前，我國(guó)市場(chǎng)仿制藥幾乎無(wú)法跟進(jìn)口過(guò)期專(zhuān)利藥相抗衡，進(jìn)口藥降價(jià)局面一直未能出現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家專(zhuān)利藥以20%的數(shù)量占比實(shí)現(xiàn)80%的金額占比，通用藥以80%的數(shù)量占比換取20%的金額占比；然而我國(guó)通用藥在帶量采購(gòu)前占到的金額高達(dá)60%-65%?？梢?jiàn)集采前，我國(guó)未形成有效的“專(zhuān)利懸崖”。2018年以來(lái)，國(guó)家先后組織六批藥品帶量采購(gòu)，覆蓋超230個(gè)藥品，省級(jí)和省際聯(lián)盟采購(gòu)亦持續(xù)推開(kāi)，采購(gòu)品種均大幅降價(jià)，中選產(chǎn)品平均降幅超50%，“專(zhuān)利懸崖”也隨之產(chǎn)生。
四、展望
他山之石，可以攻玉。“專(zhuān)利懸崖”無(wú)疑會(huì)對(duì)藥企財(cái)務(wù)狀況產(chǎn)生不利影響。對(duì)于產(chǎn)品線足夠豐富的跨國(guó)藥企而言，單品臨崖一般不會(huì)對(duì)公司經(jīng)營(yíng)造成威脅；但對(duì)于單一產(chǎn)品突出或?qū)Ｗ⒂趩我皇袌?chǎng)的藥企而言，很可能造成巨大傷害。我國(guó)作為世界第二大經(jīng)濟(jì)體，擁有全球最多的人口，推動(dòng)醫(yī)藥創(chuàng)新，不僅僅是滿足臨床需求的社會(huì)問(wèn)題，更是關(guān)系國(guó)家未來(lái)發(fā)展的戰(zhàn)略性問(wèn)題。通過(guò)創(chuàng)新填補(bǔ)臨床空白、仿創(chuàng)實(shí)現(xiàn)臨床替代，也是我國(guó)醫(yī)藥健康領(lǐng)域發(fā)展的重要方向。
（以上為根據(jù)公開(kāi)資料整理，研究與發(fā)展中心供稿）
參考材料：
1.國(guó)家組織藥品集采的邏輯原理和進(jìn)展，中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)，2021年12月
2.李秋實(shí)，醫(yī)療投資：放棄“頭部幻想”，擁抱全球創(chuàng)新和制造升級(jí)，財(cái)新網(wǎng)，2021年8月
3.孔祥鈞、李儀琳，新《專(zhuān)利法》下藥品專(zhuān)利權(quán)期限補(bǔ)償制度解讀，威科先行，2021年7月
4.劉友華，“專(zhuān)利懸崖”背景下制藥業(yè)的危機(jī)及我國(guó)的應(yīng)對(duì)，湘潭大學(xué)學(xué)報(bào)，2015年11月