跨國藥企“專利懸崖”探究
2022-04-26 / 國壽股權(quán)投資
專利是國際經(jīng)濟(jì)和貿(mào)易沖突的焦點(diǎn)，是跨國企業(yè)參與國際競爭的重要資本。近年來，因?qū)＠麢?quán)保護(hù)期屆滿而導(dǎo)致銷量與利潤急劇下降的現(xiàn)象日益突出，全球制藥業(yè)面臨重大挑戰(zhàn)，這種被喻為“專利懸崖”(Patent Cliff)的現(xiàn)象引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注。我國制藥業(yè)正從仿制藥、仿創(chuàng)藥階段，逐步進(jìn)入創(chuàng)新藥的高速發(fā)展階段，開始走向全球競爭。如何抓住機(jī)遇搶占仿創(chuàng)藥市場，如何提前預(yù)防和應(yīng)對(duì)“專利懸崖”，是制藥行業(yè)需要認(rèn)真思考、謀劃的重點(diǎn)問題。
一、什么是“專利懸崖”
“專利懸崖”是制藥行業(yè)的一種獨(dú)特現(xiàn)象。由于藥物研發(fā)往往具有資金投入多、研發(fā)周期長、授權(quán)批準(zhǔn)規(guī)程和市場準(zhǔn)入限制嚴(yán)格等特點(diǎn)，這使得藥企更依賴專利壟斷創(chuàng)造利潤?！皩＠麘已隆敝傅檬侵匕跛幬飳＠Ｗo(hù)期屆滿后，仿制藥以更低價(jià)格進(jìn)入并占領(lǐng)市場，導(dǎo)致專利藥物銷量驟降的現(xiàn)象。數(shù)據(jù)表明，全球前十大藥企排名每十年、二十年就會(huì)發(fā)生劇烈更迭，大多藥企都受到“專利懸崖”的顯著影響，即重磅藥物專利到期后，在研管線或并購組合未能推出下一代重磅創(chuàng)新藥物。新上榜者大多靠著極具突破性的新一代制藥技術(shù)平臺(tái)，從一到兩個(gè)重磅藥物開始，不斷向生物制藥或器械龍頭發(fā)展。
二、藥企巨頭全力應(yīng)對(duì)“專利懸崖”
數(shù)據(jù)顯示，2030年前全球?qū)⒂蠬umira（修美樂）、Revlimid（瑞復(fù)美）等多個(gè)重磅藥物專利面臨到期，盡管各家跨國藥企在經(jīng)營戰(zhàn)略、在研管線布局、整體實(shí)力等方面不盡相同，但均在全力應(yīng)對(duì)新一輪“專利懸崖”挑戰(zhàn)。
（一）強(qiáng)生
作為目前全球市值最高的藥企 ，強(qiáng)生近年多款重磅藥專利到期，公司銷售額面臨巨大壓力。2030年前，強(qiáng)生預(yù)計(jì)將有23款藥品專利陸續(xù)到期。特別是，強(qiáng)生銀屑病重磅藥Stelara（喜達(dá)諾）專利即將于2024年前陸續(xù)到期，2021年這款藥的全球銷售額高達(dá)91.34億美元。預(yù)測分析，Stelara的銷售額將逐步下跌，到2025年，其年銷售額與2021年相比將有25%的下滑。目前，已有多家公司的仿制藥進(jìn)入三期臨床階段，其中就包括英國Hikma制藥與中國百奧泰生物制藥合作的BAT2206。
強(qiáng)生已采用多種手段來應(yīng)對(duì)本次挑戰(zhàn)，但后續(xù)管線相對(duì)薄弱。當(dāng)前，強(qiáng)生銷量最好的兩款腫瘤新藥Darzalex（兆科）、Imbruvica（依魯替尼）2021年全球銷售額分別為60.23億美元、43.69億美元，未來預(yù)計(jì)將保持5%-10%的年增長率，彌補(bǔ)空間有限。此外，公司后續(xù)管線也缺少爆款新藥，預(yù)測顯示到2030年，強(qiáng)生10年內(nèi)新上市藥年銷售額僅60億美元，如無重磅藥品上市，將無法填補(bǔ)此次“專利懸崖”帶來的空缺。
（二）輝瑞
2030年前，輝瑞 將有33款藥物失去專利保護(hù)，包括與BMS合作的抗凝重磅藥Eliquis（艾樂妥）、乳腺癌藥物Ibrance（哌柏西利）、肺炎疫苗Prevnar 13、心肌病藥物Vyndamax（維萬心）以及與安斯泰來合作前列腺癌藥物Xtandi（安可坦）等多款重磅藥。這些藥品與新冠疫情復(fù)必泰疫苗（Comirnaty）共同占據(jù)了2021年公司銷售總額的74% ，隨著疫情結(jié)束、各重磅專利陸續(xù)到期，輝瑞銷售額或?qū)⒚媾R斷崖式下跌。
目前來看，除新冠藥品外，輝瑞現(xiàn)有管線暫無法支撐公司度過新一輪“專利懸崖”。公司與禮來合作開發(fā)的止痛藥Tanezumab在美國、歐盟上市遭拒，已終止臨床開發(fā)；即將上市的特應(yīng)性皮炎新藥Cibinqo以及血友病藥物PF-06838435等多款處在三期臨床的新藥預(yù)期年銷售額都不及十億美元。預(yù)計(jì)到2029年，除新冠藥品外公司新藥預(yù)計(jì)年銷售額不足44億美元 。
但值得一提的是，輝瑞從新冠產(chǎn)品上獲得了巨額收入，復(fù)必泰疫苗2021年銷售額高達(dá)367億美元、特效藥Paxlovid預(yù)計(jì)2022年也將帶來235億美元收入 ，加上其與葛蘭素史克整合成立消費(fèi)者健康合資企業(yè)，兩家公司共計(jì)約可節(jié)省6.5億美元，可以給予公司更大并購支持，有望幫助公司度過“專利懸崖”。目前，輝瑞已在并購方面有所安排，2021年以約22.6億美元收購Trillium公司，獲得兩款CD47靶點(diǎn)的處于早期臨床階段的腫瘤藥物；2022年以67億美元收購Arena制藥，瞄準(zhǔn)用于多種炎癥疾病的S1P調(diào)節(jié)劑etrasimod。
（三）禮來
禮來曾在2012年前后遭遇嚴(yán)重“專利懸崖”挑戰(zhàn)，當(dāng)時(shí)公司治療精神分裂癥治療藥品Zyprexa（再普樂）、抑郁癥藥物Cymbalta（欣百達(dá)）等多款重磅藥品到期，再加上阿爾茨海默癥新藥Semagacestat三期臨床失敗，公司遭受重創(chuàng)，不得不通過大幅裁員、并購展開自救，禮來亞洲基金即在此時(shí)成立。
未來十年，禮來將再次面臨核心藥物Trulicity（度拉魯肽）等多款核心產(chǎn)品專利到期，但禮來有望通過強(qiáng)勁的后續(xù)管線布局，平穩(wěn)度過新一輪“專利懸崖”。2022年，公司二型糖尿病重磅藥物Tirzepatide的FDA審核結(jié)果將于5月底揭曉，若上市成功，可為Trulicity專利到期提前做好補(bǔ)充，繼續(xù)鞏固公司在糖尿病市場的領(lǐng)先地位。同時(shí)，該藥對(duì)于肥胖癥的適應(yīng)癥試驗(yàn)也已進(jìn)入三期臨床階段。另外一款阿爾茨海默癥重磅藥Donanemab已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，并獲得FDA突破性療法認(rèn)定，有望于2022年底上市。目前，該藥在我國的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲受理，后續(xù)市場前景十分廣闊。
（四）阿斯利康
阿斯利康在2011至2017年經(jīng)歷了一輪專利懸崖，其間受降血脂藥Crestor（可定）、胃藥埃索美拉唑（Nexium）等重磅藥物核心專利到期的影響，阿斯利康的銷售業(yè)績下降明顯。作為應(yīng)對(duì)，阿斯利康采取了戰(zhàn)略性出售、并購等一系列措施，包括2013年以41億美元收購BMS糖尿病部門，2016年將在研慢阻肺藥物AZD7986以1.5億美元轉(zhuǎn)讓給強(qiáng)生子公司，2017年以3.2億美元出售腫瘤藥物Zoladex的美加銷售權(quán)等。此外，阿斯利康還進(jìn)行了研發(fā)重組，將研發(fā)集中于英國劍橋、美國馬里蘭州-蓋瑟斯堡和瑞典摩恩達(dá)爾三個(gè)地區(qū)，并將總部從倫敦遷到劍橋，以利用其一流的學(xué)術(shù)和臨床生命科學(xué)研究環(huán)境。研發(fā)重組的內(nèi)容還包括將研究的主要方向由化學(xué)藥轉(zhuǎn)為生物藥，通過擴(kuò)大現(xiàn)有的增長業(yè)務(wù)來重振公司，并通過收購來獲得具有市場前景的新藥。
數(shù)據(jù)顯示，2024-2027年前后，阿斯利康卵巢癌藥物L(fēng)ynparza等藥品專利保護(hù)期將陸續(xù)結(jié)束，公司預(yù)計(jì)又將迎來一輪“專利懸崖”。近年來，阿斯利康陸續(xù)推出Enhertu（抗體偶聯(lián)藥）、Tagrisso（肺癌藥物）等重磅新藥，并積極開發(fā)藥物不同適應(yīng)癥。同時(shí)，加速剝離傳統(tǒng)藥業(yè)務(wù)，將精力集中到腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上。2021年，腫瘤學(xué)藥物的銷售額已占到阿斯利康總銷售額的36%。2021年7月，阿斯利康完成對(duì)罕見病藥物公司Alexion收購，擴(kuò)大罕見病業(yè)務(wù)領(lǐng)域。
（五）拜耳
2021年，拜耳最暢銷的兩款藥品口服抗凝藥Xaralto和眼科藥物Eylea分別實(shí)現(xiàn)47.35億歐元和29.18億歐元銷售收入，合計(jì)占制藥部門銷售收入41.70%、占拜耳總收入17.36%。2023-2026年前，Xaralto、Eylea核心專利將陸續(xù)到期，且當(dāng)前多款仿制藥已進(jìn)入研發(fā)后期，拜耳面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
拜耳新藥組合包括前列腺癌新藥物Nubeqa，心衰藥物Vericiguat和糖尿病腎病藥物Finerenone等。Nubeqa于2019年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)，2021年2月在中國獲批，2022年公布的三期臨床數(shù)據(jù)表示，與推薦標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案相比Nubeqa+多西他賽+ADT方案顯著延長了總生存期、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)Informa預(yù)測，到2030年Nubeqa的銷售額預(yù)計(jì)可達(dá)到10.5億美元。此外，Vericiguat及Finerenone也分別于2021年01月和7月獲FDA批準(zhǔn)。
此外，拜耳也積極通過并購重組擴(kuò)展研發(fā)管線。2020年10月，拜耳宣布收購專門從事基因療法研究、開發(fā)和制造的公司AskBio，拓寬了細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品管線。2021年8月，拜耳收購小分子藥物發(fā)現(xiàn)公司Vividio，獲得Vividion專有發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的全部權(quán)利，包括新型化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)篩選技術(shù)、整合數(shù)據(jù)門戶以及專有化學(xué)庫。
三、“專利懸崖”預(yù)防及止損策略
（一）專利策略
專利策略是指企業(yè)通過在專利申請(qǐng)、維護(hù)、布局上進(jìn)行管理，圍繞核心產(chǎn)品構(gòu)建多點(diǎn)布局、縱深保護(hù)的專利城墻，利用先進(jìn)技術(shù)和專利制度提升企業(yè)的核心競爭力。一般來說，大多采取“基礎(chǔ)專利”＋“后續(xù)專利”的方式。后續(xù)專利開發(fā)主要有橫向延伸和縱向開發(fā)兩種策略。橫向延伸策略是對(duì)藥品基礎(chǔ)專利的衍生產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、新用途等外圍技術(shù)申請(qǐng)專利，形成以基礎(chǔ)專利為核心的專利網(wǎng)絡(luò)。縱向開發(fā)策略是對(duì)基礎(chǔ)專利的再創(chuàng)新，對(duì)基礎(chǔ)專利的所有技術(shù)特征或者部分技術(shù)特征進(jìn)行不同程度的改進(jìn)研發(fā)而獲得的專利。后續(xù)專利與基礎(chǔ)專利的給合，具有更強(qiáng)的防御能力，能實(shí)質(zhì)上延長技術(shù)保護(hù)期。
（二）管理戰(zhàn)略
除專利策略外，市場戰(zhàn)略在應(yīng)對(duì)“專利懸崖”中也起著決定性作用，主要包括豐富產(chǎn)品及服務(wù)、合作與并購、營銷轉(zhuǎn)型、成本控制等。目前各大藥企正積極將產(chǎn)品向特殊領(lǐng)域擴(kuò)寬，包括個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)、孤兒藥品、特殊藥品和生物藥品開發(fā)。但新藥研發(fā)是典型的資本和技術(shù)密集型科研工程，從融資、研發(fā)、臨床試驗(yàn)，到獲批上市和成功商業(yè)化，是一個(gè)耗資、耗時(shí)和高風(fēng)險(xiǎn)的過程。創(chuàng)新藥的競爭不僅僅是臨床優(yōu)勢的競爭，更重要的是商業(yè)化能力的競爭，合作與并購已成為跨國藥企應(yīng)對(duì)“專利懸崖”的重要策略。數(shù)據(jù)顯示，美國FDA新批準(zhǔn)藥物中超60%是由小型生物技術(shù)研發(fā)公司或大學(xué)試驗(yàn)室開發(fā)的，即通過技術(shù)研發(fā)合作。大型制藥公司更多作為資金方，與大學(xué)合作或收購生物技術(shù)公司。
值得注意的是，不同市場對(duì)于藥品“專利懸崖”反應(yīng)有很大差異，藥企營銷策略的選擇也尤為重要。如，在藥品集采實(shí)施前，我國市場仿制藥幾乎無法跟進(jìn)口過期專利藥相抗衡，進(jìn)口藥降價(jià)局面一直未能出現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國家專利藥以20%的數(shù)量占比實(shí)現(xiàn)80%的金額占比，通用藥以80%的數(shù)量占比換取20%的金額占比；然而我國通用藥在帶量采購前占到的金額高達(dá)60%-65%?？梢娂汕?，我國未形成有效的“專利懸崖”。2018年以來，國家先后組織六批藥品帶量采購，覆蓋超230個(gè)藥品，省級(jí)和省際聯(lián)盟采購亦持續(xù)推開，采購品種均大幅降價(jià)，中選產(chǎn)品平均降幅超50%，“專利懸崖”也隨之產(chǎn)生。
四、展望
他山之石，可以攻玉。“專利懸崖”無疑會(huì)對(duì)藥企財(cái)務(wù)狀況產(chǎn)生不利影響。對(duì)于產(chǎn)品線足夠豐富的跨國藥企而言，單品臨崖一般不會(huì)對(duì)公司經(jīng)營造成威脅；但對(duì)于單一產(chǎn)品突出或?qū)Ｗ⒂趩我皇袌龅乃幤蠖?，很可能造成巨大傷害。我國作為世界第二大?jīng)濟(jì)體，擁有全球最多的人口，推動(dòng)醫(yī)藥創(chuàng)新，不僅僅是滿足臨床需求的社會(huì)問題，更是關(guān)系國家未來發(fā)展的戰(zhàn)略性問題。通過創(chuàng)新填補(bǔ)臨床空白、仿創(chuàng)實(shí)現(xiàn)臨床替代，也是我國醫(yī)藥健康領(lǐng)域發(fā)展的重要方向。
（以上為根據(jù)公開資料整理，研究與發(fā)展中心供稿）
參考材料：
1.國家組織藥品集采的邏輯原理和進(jìn)展，中國醫(yī)療保險(xiǎn)，2021年12月
2.李秋實(shí)，醫(yī)療投資：放棄“頭部幻想”，擁抱全球創(chuàng)新和制造升級(jí)，財(cái)新網(wǎng)，2021年8月
3.孔祥鈞、李儀琳，新《專利法》下藥品專利權(quán)期限補(bǔ)償制度解讀，威科先行，2021年7月
4.劉友華，“專利懸崖”背景下制藥業(yè)的危機(jī)及我國的應(yīng)對(duì)，湘潭大學(xué)學(xué)報(bào)，2015年11月